核苷类药物司他夫定导致的线粒体毒性、高乳酸血症、乳酸酸中毒
乳酸酸中毒是AIDS艾滋病抗病毒治疗（高效抗逆转录病毒疗法，High Active Antiretroviral Treatment ，HAART）中较为罕见的严重不良反应/副作用，研究表明核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs，如TDF替诺福韦、3TC拉米夫定、AZT齐多夫定、d4T司他夫定、ddl去羟肌苷）相关性乳酸酸中毒的发生率是1.3/1000人年，这个数据是在HAART时代以前完成的，对于应用3种药物联合治疗的患者来说，乳酸酸中毒的发生率可能要更高。其死亡率极高，可高达50%以上。轻、中度高乳酸血症较为常见，其发生率为10%~20%，停用NRTIs后，高乳酸血症和相关症状会消失，但是可能需要很长时间，通常由齐多夫定（AZT）、去羟肌苷（ddl）、司他夫定（d4T）引起。研究证明，NRTIs不仅能作用于病毒DNA，阻止病毒DNA链的延长而抑制其复制，也能影响宿主细胞DNA聚合酶的活性，特别是线粒体DNA聚合酶的活性，从而产生线粒体毒性。线粒体是真核细胞的一种重要细胞器，其基质内含有线粒体基因组（mtDNA）和细胞氧化代谢中必需的酶和蛋白。线粒体内膜上的电子传递链的氧化磷酸化反应为机体提供ATP，是生命活动的主要能量来源。当药物破坏线粒体DNA聚合酶的功能，线粒体不能有效工作时，细胞就会以其他方式产能，常表现为细胞内糖无氧酵解增强，过多的乳酸就会逐渐堆积。研究表明，高乳酸血症与线粒体DNA（mtDNA）/核DNA（nDNA）的比率降低显著相关，尤其是使用含有d4T的联合方案。
中国皮肤性病学杂志2012年2月刊载了首都医科大学附属北京地坛医院对2008年~2010年间该院收治的10例在HAART中出现的高乳酸血症或乳酸酸中毒的艾滋病病例分析， 10例患者均使用了包含有司他夫定（d4T）方案的HAART，且服用时间均在8个月以上，进一步表明含有d4T的抗病毒治疗方案发生线粒体毒性的几率高，主要表现为髙乳酸血症，严重者发生了乳酸酸中毒，临床表现主要为乏力，食欲不振，恶心呕吐，肢体麻木疼痛及体重明显下降，3例出现呼吸困难进行性加重，国内其它类似报道的主要临床表现也与其相似。因此在开始HAART数月后，尤其是使用含有d4T的联合方案，若出现以下临床症状应警惕高乳酸血症或乳酸酸中毒的可能：①不明原因的严重倦怠感；②恶心或呕吐；③胃、肝区疼痛不适；④不明原因体重减轻；⑤呼吸困难；⑥血液循环不良；⑦突然出现周围神经病变等表现。
上述报道的临床资料与治疗方法见本文附图。
进一步诊断需要测定血乳酸水平及血气分析，正常人血清乳酸浓度约为0.5~1.5mmol/L，当血清乳酸浓度＞2mmol/L但＜5mmol/L，临床症状相对较轻时，称为高乳酸血症；当血清乳酸浓度超过5mmol/L时，且pH值＜7.34时或AG值＞18mmol/L称为乳酸酸中毒。
上述报道10例中6例诊断为高乳酸血症，4例诊断为乳酸酸中毒，其中4例乳酸酸中毒患者中有3例出现呼吸困难进行性加重转重症监护病房（ICU）诊治，经积极救治无效死亡，死亡原因主要为呼吸和循环衰竭，可见乳酸酸中毒的死亡率很高；而6例高乳酸血症患者中有5例经过补液水化及补充B族维生素等方法病情好转出院，进一步说明早期发现线粒体毒性副作用的重要性，在患者尚未进一步发展至乳酸酸中毒时，就即刻采取相应措施，同时密切监测相关症状及实验室监测值，对改善患者的预后有很大的帮助。然而尽管如此，目前尚无有效方法预防HAART所致的高乳酸血症或乳酸酸中毒，目前国际上已将含d4T的HAART方案不作为艾滋病患者初治时的一线抗病毒治疗方案，而且即使使用这种方案，也应避免一些相关的危险因素，比如避免与ddl或TDF合用等。
如果乳酸值＞5mmol/L并且有症状，或是乳酸值＞10mmol/L时都应立即停用所有抗病毒药物。本资料中4例发生乳酸酸中毒的患者乳酸值均＞5mmol/L，均采取了停药，同时予以大量水化，补充B族维生素及辅酶，1例还予以左旋肉毒碱治疗，结果3例出现呼吸困难者转入ICU予以呼吸支持治疗和血液净化治疗，但效果不佳死亡，1例好转出院。
研究表明，一些危险因素可以预测患者容易发生高乳酸血症或乳酸酸中毒，如女性，治疗时间超过6个月、慢性肾脏疾病、慢性肌病、慢性乙肝或丙肝，以及联合使用d4T和ddl、妊娠等，本资料中6例为女性患者，治疗时间均超过了6个月，其中1例联合使用了d4T和ddl，因此对于合并有上述危险因素的艾滋病患者在HAART过程中要高度警惕发生高乳酸血症和乳酸酸中毒的可能性，尽早进行相关项目的检测，早诊断和采取相应的处理措施，改善患者预后。
值得注意的是，还有一些与应用HAART药物无关但也可引起乳酸升高的情况，比如：增加能量水平的剧烈运动，严重感染；减少乳酸排出的肾脏或肝脏疾病；恶性肿瘤；休克，机体处于低灌注状态下；应用一些药物、水杨酸类、双胍类、异烟肼、氰化物以及甲醇等，因此需要与上述情况进行鉴别，只有排除了上述情况，方可考虑HAART相关的线粒体毒性引起乳酸水平升高的可能。
升高的可能。
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