艾滋病抗病毒治疗引起的肝功能紊乱和肝损伤
对药物肝毒性或药物介导的肝损伤，有学者也称药物导致的肝功能紊乱，尚无统一和国际公认的定义。治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染常需解释和处理丙氨酸氨基转移酶（ALT，我们肝功能化验中的一项转氨酶指标）升高，已陆续发现了与高效抗逆转录病毒治疗（HAART）相关的肝脏问题。新的抗逆转录病毒药物已获批准，而其肝脏安全性的信息有限。此文旨在帮助医疗人员在HIV患者治疗中预防和处理抗逆转录病毒药物的肝毒性。HAART（High Active Antiretroviral Treatment）：高效抗逆转录病毒疗法。
药物肝毒性相关文章参见《艾滋病抗病毒药物导致的肝毒性》。
相关药物英文名称及其缩写参见《艾滋病抗逆转录病毒药物英文缩写中文对照》。
反映肝细胞损伤的ALT升高，最常被用于定义肝毒性。艾滋病（AIDS）临床试验分组标准（ACTG）根据下列评分系统分级：1级【1. 25倍~2. 5倍正常值上限（ULN）】；2级（2.6倍~5倍ULN）；3级（5.1 倍~10 倍ULN)；4级（＞10倍ULN）。也有学者建议根据较基线ALT 升高的水平来分级评估HAART相关的肝毒性。
HAART相关肝毒性的危险因素有：
宿主因素：如慢性病毒性肝炎、基线ALT升高、老年患者、女性、血小板减少症、肾功能不全、高 HIV RNA 水平、体质量指数增加、非黑色人种；
抗逆转录病毒药物是独立的影响因素：如奈韦拉平 （Nevirapine）、蛋白酶抑制剂、高剂量的利托那韦（Ritonavir） （600 mg / 天）和延长的齐多夫定（Zidovudine）或司他夫定 （Stavudine）治疗；
其它：如饮酒，肝毒性药物治疗等其它因素。
HAART 相关肝毒性的临床综合征有急性事件和进展性肝脏损害：前者包括过敏反应和合并脂肪变性的乳酸性酸中毒；后者有可能在合并慢性丙型肝炎感染患者中增加肝纤维化、门脉高压、结节再生性增生和非酒精性脂肪肝。
表1：抗逆转录病毒药物导致肝毒性的机制
抗逆转录病毒药物分类HAART相关肝毒性的机制
过敏反应线粒体毒性脂质/糖代谢紊乱和脂肪变性直接肝细胞损伤重叠感染病毒性肝炎的免疫重建
核苷（酸）类逆转录酶抑制剂(NRTIs)阿巴卡韦(Abacavir) (和HLB上5701有关)D药物的可能性超过其他药物，已报道有： 齐多夫定；司他夫定；去羟肌苷；拉米夫定D药物可能去羟肌苷 (Didanosine)所有
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)所有都有可能奈韦拉平
依非韦伦(Efavirenz)所有
蛋白酶抑制剂(PIs)福沙那伟(Fosamprenavir)地瑞那韦(Darunavir)都有可能，联合利托那韦的PIs＞非联合利托那韦PIs利托那韦替拉那韦 (Tipranavir)所有
病毒融合抑制剂所有
CCR5阻滞剂马拉维若(Maraviroc)所有
整合酶抑制剂所有
注释：
D药物：双脱氧核苷类似物（去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨）；扎西他滨已经退出市场。
HLB5701：指人类白细胞抗原（HLA)-B *5701。
表2：美国FDA批准的抗逆转录病毒药物在全美处方信息中报道的肝毒性信息
药物ALT急剧升高(%)HCV/HBV合并感染中增加风险其他伴高风险的肝毒性肝衰竭/致死性肝病肝脏相关的警告
核苷(酸)类逆转录酶抑制剂
阿巴卡韦6%--是1、2是1、2
去羟肌苷6%是+ HU，+ D4T，怀孕是2、3是2
恩曲他滨2%～5%--否是2
拉米夫定3. 7%～3.8%--是2是2
司他夫定是+ HU，+ D4T，怀孕是2、3、4是2
替诺福韦4%--否是2
齐多夫定3.1%--是2是2
非核苷类逆转录酶抑制剂
地拉韦定4.1% ～5.1%--是5否
依非韦伦2% ～8%20%+其他肝毒性药物是5否
依曲韦林2.6%是-是1、5否
奈韦拉平5.3% ～14%是高CD4计数，女＞男是1、3、6是1
蛋白酶抑制剂++
利托那韦3%～9%15%-否否
地瑞那韦5.6%～6.9% **是-是3否
福沙那韦/利托那韦4%～8%可能非HIV暴露后预防否否
茚地那韦2.6% ～4.9%-是否
洛匹那韦/利托那韦3% ～11% +++可能是3否
奈非那韦1%～2% ***--否否
利托那韦5.3%～8.5%可能-是3否
沙奎那韦未提供是+利福平未明确否
替拉那韦/利托那韦9.7%10.3%～20. 3%-是3、6是
病毒融合抑制剂
恩夫韦地5.3% ～6.2%--否否
CCR5阻滞剂
马拉维若2.4%未有充分的数据-是1是1
整合酶抑制剂
雷特格韦4%27% **-否否
注释：
HU：羟基脲。
*：3~4级艾滋病临床试验分组（ACTG）的ALT升高（＞5倍ULN）除非另有规定；
**：2~4級ACTG的ALT升高（＞2.5倍ULN）；
***：定义改变是基线从0级到至少3级（＞5倍ULN）或从1级（1.25~2.5倍ULN）到4级（＞10倍ULN）。
+：症状性事件:1%~11%；
++：利托那韦合用剂量常为200 mg/d，除了与阿扎那韦（Atazanavir）合用（100 mg/d）和与替拉那韦合用（400 mg/d）；
+++：数据包括合用利托那韦400 mg/d。
1：累及肝脏的过敏反应；
2：乳酸性酸中毒；
3：增加肝衰竭风险伴/不伴在基础肝病患者中的死亡预后；
4：增加用干扰素联合利巴韦林治疗丙肝患者发生肝脏失代偿的风险；
5：上市后报道肝脏衰竭；
6：在伴有中重度肝损害患者禁用。
某些禁忌证或严重警告，特别是那些可致死亡或严重损害的，被 FDA 黑框警告。放入方框的警告通常必须基于临床数据，但严重的动物毒性即使缺少临床数据也可能被放入方框中警告。
感染HIV患者并发 HAART 相关的肝脏毒性，增加医疗成本，改变处方模式以及影响指南推荐。在 HAART 相关肝毒性中，过敏反应和乳酸性酸中毒被认为是潜在导致死亡的急性事件，而这些似乎是与长期肝脏并发症无关的其他综合征。根据这些综合征的分类，在这篇综述中讨论了 HAART 相关的非酒精性脂肪肝，肝纤维化、门脉高压和结节再生性增生。 预防是使肝毒性发生例数最小化的最佳策略，包括识别抗逆转录病毒药物的肝脏安全性和可疑的宿主，肝毒性的处理包括停用可疑药物和改变 HAART 方案。
整理自：《肝脏》，2011,16(3)，《抗逆转录病毒治疗(HARRT)相关肝脏毒性的临床综合征及结局》；原文作者：复旦大学附属华山医院感染科，郑建铭、施光峰。
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