艾滋病抗病毒治疗引起的肝功能紊乱和肝损伤

猪猪侠

对药物肝毒性或药物介导的肝损伤，有学者也称药物导致的肝功能紊乱，尚无统一和国际公认的定义。治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染常需解释和处理丙氨酸氨基转移酶（ALT，我们肝功能化验中的一项转氨酶指标）升高，已陆续发现了与高效抗逆转录病毒治疗（HAART）相关的肝脏问题。新的抗逆转录病毒药物已获批准，而其肝脏安全性的信息有限。此文旨在帮助医疗人员在HIV患者治疗中预防和处理抗逆转录病毒药物的肝毒性。
HAART（High Active Antiretroviral Treatment）：高效抗逆转录病毒疗法。
药物肝毒性相关文章参见《艾滋病抗病毒药物导致的肝毒性》。
相关药物英文名称及其缩写参见《艾滋病抗逆转录病毒药物英文缩写中文对照》。
反映肝细胞损伤的ALT升高，最常被用于定义肝毒性。艾滋病（AIDS）临床试验分组标准（ACTG）根据下列评分系统分级：1级【1. 25倍~2. 5倍正常值上限（ULN）】；2级（2.6倍~5倍ULN）；3级（5.1 倍~10 倍ULN)；4级（＞10倍ULN）。也有学者建议根据较基线  ALT 升高的水平来分级评估HAART相关的肝毒性。
HAART相关肝毒性的危险因素有：
宿主因素：如慢性病毒性肝炎、基线ALT升高、老年患者、女性、血小板减少症、肾功能不全、高 HIV RNA 水平、体质量指数增加、非黑色人种；
抗逆转录病毒药物是独立的影响因素：如奈韦拉平 （Nevirapine）、蛋白酶抑制剂、高剂量的利托那韦（Ritonavir） （600 mg / 天）和延长的齐多夫定（Zidovudine）或司他夫定 （Stavudine）治疗；
其它：如饮酒，肝毒性药物治疗等其它因素。
HAART 相关肝毒性的临床综合征有急性事件和进展性肝脏损害：前者包括过敏反应和合并脂肪变性的乳酸性酸中毒；后者有可能在合并慢性丙型肝炎感染患者中增加肝纤维化、门脉高压、结节再生性增生和非酒精性脂肪肝。

表1：抗逆转录病毒药物导致肝毒性的机制

抗逆转录病毒药物分类	HAART相关肝毒性的机制
	过敏反应	线粒体毒性	脂质/糖代谢紊乱和脂肪变性直接肝细胞损伤		重叠感染病毒性肝炎的免疫重建
核苷（酸）类逆转录酶抑制剂(NRTIs)	阿巴卡韦(Abacavir) (和HLB上5701有关)	D药物的可能性超过其他药物，已报道有： 齐多夫定；司他夫定；去羟肌苷；拉米夫定	D药物可能	去羟肌苷 (Didanosine)	所有
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)	所有		都有可能	奈韦拉平 依非韦伦(Efavirenz)	所有
蛋白酶抑制剂(PIs)	福沙那伟(Fosamprenavir)地瑞那韦(Darunavir)		都有可能，联合利托那韦的PIs＞非联合利托那韦PIs	利托那韦替拉那韦 (Tipranavir)	所有
病毒融合抑制剂					所有
CCR5阻滞剂	马拉维若(Maraviroc)				所有
整合酶抑制剂					所有

注释：
D药物：双脱氧核苷类似物（去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨）；扎西他滨已经退出市场。
HLB5701：指人类白细胞抗原（HLA)-B *5701。

表2：美国FDA批准的抗逆转录病毒药物在全美处方信息中报道的肝毒性信息

药物	ALT急剧升高(%)	HCV/HBV合并感染中增加风险		其他伴高风险的肝毒性	肝衰竭/致死性肝病	肝脏相关的警告
核苷(酸)类逆转录酶抑制剂
阿巴卡韦	6%	-		-	是1、2	是1、2
去羟肌苷	6%	是		+ HU，+ D4T，怀孕	是2、3	是2
恩曲他滨	2%～5%	-		-	否	是2
拉米夫定	3. 7%～3.8%	-		-	是2	是2
司他夫定		是		+ HU，+ D4T，怀孕	是2、3、4	是2
替诺福韦	4%	-		-	否	是2
齐多夫定	3.1%	-		-	是2	是2
非核苷类逆转录酶抑制剂
地拉韦定	4.1% ～5.1%		-	-	是5	否
依非韦伦	2% ～8%		20%	+其他肝毒性药物	是5	否
依曲韦林	2.6%		是	-	是1、5	否
奈韦拉平	5.3% ～14%		是	高CD4计数，女＞男	是1、3、6	是1
蛋白酶抑制剂++
利托那韦	3%～9%		15%	-	否	否
地瑞那韦	5.6%～6.9% **		是	-	是3	否
福沙那韦/利托那韦	4%～8%		可能	非HIV暴露后预防	否	否
茚地那韦	2.6% ～4.9%			-	是	否
洛匹那韦/利托那韦	3% ～11% +++		可能		是3	否
奈非那韦	1%～2% ***		-	-	否	否
利托那韦	5.3%～8.5%		可能	-	是3	否
沙奎那韦	未提供		是	+利福平	未明确	否
替拉那韦/利托那韦	9.7%		10.3%～20. 3%	-	是3、6	是
病毒融合抑制剂
恩夫韦地	5.3% ～6.2%	-		-	否	否
CCR5阻滞剂
马拉维若	2.4%	未有充分的数据		-	是1	是1
整合酶抑制剂
雷特格韦	4%	27% **		-	否	否

注释：
HU：羟基脲。
*：3~4级艾滋病临床试验分组（ACTG）的ALT升高（＞5倍ULN）除非另有规定；
**：2~4級ACTG的ALT升高（＞2.5倍ULN）；
***：定义改变是基线从0级到至少3级（＞5倍ULN）或从1级（1.25~2.5倍ULN）到4级（＞10倍ULN）。
+：症状性事件:1%~11%；
++：利托那韦合用剂量常为200 mg/d，除了与阿扎那韦（Atazanavir）合用（100 mg/d）和与替拉那韦合用（400 mg/d）；
+++：数据包括合用利托那韦400 mg/d。
1：累及肝脏的过敏反应；
2：乳酸性酸中毒；
3：增加肝衰竭风险伴/不伴在基础肝病患者中的死亡预后；
4：增加用干扰素联合利巴韦林治疗丙肝患者发生肝脏失代偿的风险；
5：上市后报道肝脏衰竭；
6：在伴有中重度肝损害患者禁用。
某些禁忌证或严重警告，特别是那些可致死亡或严重损害的，被 FDA 黑框警告。放入方框的警告通常必须基于临床数据，但严重的动物毒性即使缺少临床数据也可能被放入方框中警告。

感染HIV患者并发 HAART 相关的肝脏毒性，增加医疗成本，改变处方模式以及影响指南推荐。在 HAART 相关肝毒性中，过敏反应和乳酸性酸中毒被认为是潜在导致死亡的急性事件，而这些似乎是与长期肝脏并发症无关的其他综合征。根据这些综合征的分类，在这篇综述中讨论了 HAART 相关的非酒精性脂肪肝，肝纤维化、门脉高压和结节再生性增生。 预防是使肝毒性发生例数最小化的最佳策略，包括识别抗逆转录病毒药物的肝脏安全性和可疑的宿主，肝毒性的处理包括停用可疑药物和改变 HAART 方案。

整理自：《肝脏》，2011,16(3)，《抗逆转录病毒治疗(HARRT)相关肝脏毒性的临床综合征及结局》；

原文作者：复旦大学附属华山医院感染科，郑建铭、施光峰。